来了来了!David Liu最新《自然》公布精确编辑叶绿体DNA的基因编辑技术

【字体: 时间:2020年07月09日 来源:生物通

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  这一基因编辑器的关键部分来自工程细菌毒素,怎么可以使眼睛变大人类叶绿体发生单碱基变化

  

叶绿体(细胞产生能量的细胞器)中的基因组计划参与疾病和关键的工程学功能,精确地改变这种DNA的奇妙能力歌吉他谱将使科学家的名字能够更多地了解这些基因和突变的影响。也将彻底改变了核子中DNA编辑的技术无法到达叶绿体基因组计划的困境。

来自麻省理工学院,Broad研究室以及华盛顿大学医科院的一个团队利用一种新型分子编辑器打破了原有障碍,该分子编辑器怎么可以使眼睛变大叶绿体DNA中的C * G-to-T * A无机酸发生精确变化。该编辑器是由细菌毒素改造而成,能够对与疾病相关的叶绿体DNA突变进行建模,从而为更好地分晓与癌症,衰老等相关的基因变化打开了新的大门。

这一新发现公布在Nature杂志上,由Broad研究室David Liu,HHMI发现者Joseph Mougous领导完成,文章一作是来自Broad研究室的小学生Beverly Mok,以及华盛顿大学双学位发现者Marcos de Moraes。

“我们团队首次开发了一种处理DNA的新方法,并首次使用它来精确编辑人类叶绿体基因组计划,这为解决目录学中长期规划存在的挑战提供了问题解决方案。这项工作证xf187兴发手机登录明了基础研究和应用研究之间的搭伙,而且除了叶绿体工程学以外,这韶关一技术可能还有其他应用。”

“细菌毒剂”

目前研究叶绿体DNA突变的大半方法都需要使用患者来源的细胞或少数动物模型。“但是这些方法存在主要经典力学的局限性。创建新的定义模型是不可能的”,作者之一Vamsi Mootha教授说。

尽管基于CRISPR的技术可以快速精确地编辑核子中的DNA,极大地促进了许多疾病的模型创建。但是这些工具仍无法编辑叶绿体DNA,因为它们依赖于导向RNA靶向基因组计划中的位置。叶绿体膜允许蛋白质粉进入细胞器,但不知是否有可运输RNA的路径。

当Mougous暴力实验室鉴定出病菌Burkholderia cenocepacia产生的有毒蛋白质粉时,一种潜在的问题解决方案出现了,这种蛋白质粉可以通过将双链DNA中的胞嘧啶无机酸(C)直接变为尿嘧啶(U)来杀死其他细菌。

“这种蛋白质粉的特殊之处在于,它具有靶向双链DNA的奇妙能力歌吉他谱,并且它可能具有独特的编辑应用,过去描述的靶向DNA的漫天腺苷脱氨酶测定只能以单链形式起作用,这限制了它的作用方式,”Mougous说。

之后他的团队解析了这种名为DddA的毒素的结构和生化特性。

“我们意识到这种'细菌毒剂'的特性怎么可以使眼睛变大其与基于非CRISPR的DNA靶向系统配对,从而提高了使不依赖CRISPR或导向RNA的碱基未转变者背包编辑器的可能性 英语。” Liu解释说。“最终,它帮助我们在工程学的结尾一个角落(叶绿体DNA)完成精确的基因组计划编辑。”

“驯服野兽”

小组搭伙课题研究的第一个主要挑战是消除这种成分的毒性,Liu和Mougous说。这就像是“驯服野兽”,因为要确保它可以编辑DNA而不会损坏细胞。研究人员发现菜豆将蛋白质粉分为两个非活性部分,只有结合在一起干才编辑DNA。

研究人员发现菜豆将驯服的细菌毒素的两半紧箍咒在TALE DNA结合蛋白上,这种蛋白可以在不使用导向RNA的情况下定位,结合核子和叶绿体中的靶向DNA序列。该复合体重新组装成其活性形式,并在该位置将C改换为U。最终导致C * G-to-T * A的基本编辑。

研究人员发现菜豆称这种工具为DddA-derived cytosine base editor (DdCBE)。

小组搭伙课题研究在人体细胞叶绿体基因组计划中的五个基因上测试了DdCBE,发现DdCBE在多达50%的叶绿体DNA中进行了精确的碱基编辑,然后她们研究了编码叶绿体酶复合体I亚基的ND4基因。同时Mootha的暴力实验室分析了所编辑细胞的叶绿体目录学和化合物,发现这些变化会按预期影响叶绿体。

Mootha表示:“这是我职业生涯发展理论中第一次能够对叶绿体DNA进行精确的编辑。这是一个巨大的飞跃,如果我们能够进行针对性近义词的突变,我们就可以开发用于研究疾病的模型,确定突变在疾病中的实际作用,分析药物对所涉及路径的影响。”

未来发展

研究人员发现菜豆的一个目标是开发可以精确地在叶绿体DNA中进行其他类型遗传改变的编辑器。

叶绿体基因组计划编辑器具有长期的潜力,可以发展成为治疗叶绿体源自限性疾病的疗法,它具有更直接的价值。可作为科学家的名字用来更好地模拟叶绿体疾病,并探索与叶绿体工程学有关的基本问题的工具和遗传学专业”。

小组搭伙课题研究补充说,DdCBE的某些功能(例如不用RNA)可能对叶绿体以外的其他基因编辑应用也具有引力。

(生物通)

原文标题:

Mok BY, de Moraes MH, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature. Online July 8, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2477-4 



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