类脑器官揭示病毒引起小头畸形的多种机制

【字体: 时间:2021年04月12日 来源:Cell Stem Cell

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  奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的研究人员通过使用人类大脑的类器官模型,证明了不同的病毒可以通过不同的机制导致大脑畸形。研究结果发表在《Cell Stem Cell》杂志上。

  

 

   

图像:人类神经祖细胞(hNPC)标记物Sox1(洋红色)染色的人脑类器官(HBO)显示寨卡病毒(左,绿色)和单纯疱疹病毒1 (HSV-1,右)

奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的研究人员通过使用人类大脑的类器官模型,证明了不同的病毒可以通过不同的机制导致大脑畸形。研究结果发表在《Cell Stem Cell》杂志上。

小头畸形,指的是胎儿大脑发育畸形,可以由各种在怀孕期间感染引起。感染病原体按照TORCH病原体的一般分组,包括弓形虫,其他,风疹,人巨细胞病毒(HCMV),单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2),以及最近出现的寨卡病毒(ZIKV),也被添加到该组中。由于缺乏合适的实验模型,是否所有TORCH病原体都通过相同的机制导致小头畸形的问题仍然模糊不清。现在,IMBA科学总监Jürgen Knoblich和一组研究人员首次使用源自人多能干细胞(hPSCs)的人脑类器官(HBO)模型对与病毒诱导的小头畸形相关的机制进行了比较分析。

“研究这些疾病的两个主要困难是,首先是测试怀孕期间对胎儿大脑发育的有害影响的微妙话题,可以理解,这阻碍了对人类胎儿的直接研究,其次是实验动物模型的不适合,因为它们既不是病毒的天然宿主,也不是人脑发育的准确模型。为此,我们小组能够比较感染不同病毒的3D人脑器官模型,”第一作者Veronica Krenn解释说,“这些感染模型使我们能够最深入地了解我们研究的病毒的人脑发育结果,并帮助我们剖析潜在的结构,细胞,转录和免疫学参数。”在本研究中,研究人员能够绕过这些困难,并获得宝贵的见解表型让人联想到小头畸形的类器官。Krenn和她的同事通过用TORCH病毒如ZIKV和HSV-1感染3D HBO培养物来这样做,并证明ZIKV和HSV-1在类器官中扩散并通过促进细胞死亡来阻止其生长。通过转录分析,该团队显示了类器官中HSV-1感染的独特特征,即倾向于损害其神经上皮特性。另一个主要发现是,尽管ZIKV和HSV-1都减弱了类器官中的I型干扰素(IFN)免疫应答系统,但它们似乎通过不同的机制,如通过使用不同I型IFN的拯救实验所证明的。

研究结果强调了不同的TORCH病毒引起小头畸形的不同途径,并揭示了复杂的细胞免疫防御,如各种I型IFN反应的神经保护作用。这些发现的重要性还在于它们在3D大脑类器官培养(而非2D培养系统)中的独特观察,从而强调了HBO模型在复制病毒诱导的神经病理条件方面的优越性,以及它们在研究病毒感染机制方面的相关性。

综上所示,Knoblich实验室的这项新研究提出了类器官感染模型,可以帮助测试抗ZIKV和HSV-1感染的治疗药物,并更好地分析人类干扰素反应。“通过专门用病毒感染类器官,我们不仅可以大量了解关键的大脑发育交互作用,这在人类中通常是很复杂的。我们也将能够更好地针对这些病毒的弱点,寻找新疗法的可能性,”IMBA科学主任Jürgen Knoblich总结道,他是这项研究的通讯作者。

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Krenn et al., "Organoid modeling of Zika and Herpes Simplex Virus 1 infections reveals virus-specific responses leading to microcephaly", Cell Stem Cell 2021. 
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